Hidrogenul Molecular, Medicina Viitorului!

Ce este hidrogenul molecular?

INTRODUCERE

Hidrogen molecular (adică H 2 gaz) câștigăatenție deosebită din partea cercetătorilor universitari, medici, si mediciintreaga lume pentru eiraportat recent potentialul terapeutic [1]. Una dintre primele publicații despre hidrogenul ca gaz medical a fost în 1975, realizată de Dole și colegii de la Universitatea Baylor și Texas A&M [2]. Au raportat în revista Science că terapia cu hidrogen hiperbară (8 atm) a fost eficientă în reducerea tumorilor de melanom la șoareci. Cu toate acestea, interesul pentru terapia cu hidrogen a început recent de curând după 2007, când s-a demonstrat că administrarea de hidrogen gazos prin inhalare (la niveluri sub limita de inflamabilitate de 4,6%) sau ingestia unei soluții apoase care conține hidrogen dizolvat, ar putea exercita, de asemenea, un efect terapeutic. efecte biologice [3]. Aceste descoperiri sugerează că hidrogenul are aplicații clinice și medicale imediate [4].

Acest articol MHF nu discută ioni negativi de hidrogen , ( hidrură, H-) , pH (de exemplu, apă alcalină ), apă microclusteră sau alte subiecte care fac obiectul unor afirmații pseudoscientifice.

În 2007, echipa Dr. Ohta a raportat în Nature Medicine [3] că inhalarea de volumul de infarct cerebral într-un model de șobolan cu leziuni de ischemie-reperfuzie induse de ocluzia arterei cerebrale medii. Hidrogenul a fost mai eficient decât edaravona, un medicament clinic aprobat pentru infarctul cerebral, dar fără efecte toxice ( fig. Vezi stânga ). Autorii au demonstrat în continuare că hidrogenul dizolvat în mediul celulelor cultivate, la concentrații relevante din punct de vedere biologic, reduce nivelul de radicali hidroxil toxici (* OH), dar nu reacționează cu alte specii de oxigen reactiv importante din punct de vedere fiziologic (de exemplu, superoxid, oxid nitric, hidrogen) peroxid).

Această cercetare biomedicală privind hidrogenul este încă la început cu doar aproximativ 1000 de articole și 1.600 de cercetători, dar aceste publicații și consum ușor . Ingerarea apei bogate în hidrogen are ca rezultat o creștere maximă a concentrației plasmatice și a respirației în 5-15 minute într-un mod dependent de doză (vezi figura). Creșterea hidrogenului respirației este un indiciu că hidrogenul difuzează prin submucoasă și intră în circulația sistemică unde este expulzat din plămâni. Această creștere a concentrației de sânge și respirație revine la valoarea inițială în 45-90 de minute, în funcție de doza ingerată.

FARMACODINAMICĂ

Deși o cantitate semnificativă de cercetări în celule, țesuturi, animale, oameni și chiar plante au confirmat efectul hidrogenului în sistemele biologice, mecanismele moleculare de bază și țintele primare rămân evazive [19].

EFECT DE ANTIOXIDANT

Un mecanism pe care hidrogenul îl folosește pentru a proteja împotriva daunelor oxidative este activarea sistemului Nrf2-Keap1 și inducerea ulterioară a căii elementului de răspuns antioxidant (ARE), ceea ce duce la producerea diferitelor proteine ​​citoprotectoare precum glutation, catalază, superoxid dismutază, glutation peroxidază, hemo-1 oxigenază etc. [5, 35, 36]. În unele modele de boală, beneficiile hidrogenului sunt negate prin utilizarea eliminării genei Nrf2 [37, 38], reducerea genetică a Nrf2 folosind iRNA [39] sau blocarea farmacologică a căii Nrf2 [40, 41]. Foarte important, hidrogenul activează calea Nrf2 numai atunci când există un atac (de exemplu, toxină, leziuni etc.) [40] spre deosebire de acțiunea constitutivă de promotor, care ar putea fi dăunătoare [42, 43]. Metoda prin care hidrogenul activează calea Nrf2 rămâne neclară [5].

MODULAREA CELULARĂ

Pe lângă potențialul eliminare a radicalilor hidroxil și / sau activarea căii Nrf2, hidrogenul poate ameliora stresul oxidativ printr-un efect de modulare a celulei [5] și reduce formarea de radicali liberi [44], cum ar fi reglarea în jos a sistemului NADPH oxidază [45] . Diferitele efecte de modulare a celulelor ale hidrogenului sunt responsabile pentru medierea efectelor antiinflamatoare, anti-alergice și anti-obezitate ale hidrogenului. S-a demonstrat că hidrogenul reglează în jos citokinele pro-inflamatorii (de exemplu IL-1, IL-6, IL-8 etc.) [46], atenuează activarea TNF-a [24], NF-B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] și alți mediatori inflamatori [5]. În plus, hidrogenul are efecte benefice asupra obezității și metabolismului prin creșterea expresiei FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] și multe altele. [54]. Adițional a 2 -a moleculele mesager sau factorii de transcripție afectați de hidrogen includ grelina [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] și multe altele. Peste 200 de biomolecule sunt modificate prin administrarea de hidrogen, inclusiv peste 1000 de expresii genetice.

Cu toate acestea, obiectivele principale și autoritățile de reglementare principale responsabile de aceste modificări sunt încă evazive [46]. Există multe sisteme de feedback și bucle de luat în considerare, ceea ce face dificilă determinarea dacă detectăm cauza sau efectul administrării hidrogenului.

Mecanismul exact al modului în care hidrogenul modulează transducția semnalului, expresia genelor și fosforilarea proteinelor este încă investigat [5]. O publicație recentă [63] în Scientific Reports oferă dovezi bune care sugerează că unul dintre mecanismele prin care hidrogenul realizează diferitele efecte de modulare a celulelor este modificarea peroxidării lipidelor din membrana celulară.

HIDROGEN ȘI APLICAȚII MEDICALE IMEDIATE

Hidrogenul ca gaz medical crește, de asemenea, deoarece are aplicații medicale imediate pentru a ajuta la multe dintre actualele crize de sănătate [65, 66]. Dixon și colegii Universității Loma-Linda au raportat că hidrogenul are potențialul de a ajuta la primele 8/10 de decese cauzatoare de boli, așa cum sunt enumerate de Centrele de Control al Bolilor [67]. Dr. Banks, de la VA / U din Washington, a raportat că ingestia de apă bogată în hidrogen a fost de protecție împotriva modificărilor neurodegenerative induse de leziuni cerebrale traumatice la șoareci [68]. Rezultatele lor arată că administrarea de hidrogen a redus edemul creierului, a blocat expresia tau patologică și a menținut nivelurile de ATP. Acest studiu și alte studii au efecte profunde pentru evenimentele în care leziunile cerebrale (de exemplu, comotie cerebrală, encefalopatie cronică traumatică etc.) sunt un eveniment obișnuit [69]. Deși mulți oameni raportează efecte dramatice ale hidrogenoterapiei, de la ameliorarea rapidă a durerii și inflamației până la normalizarea nivelului de glucoză și colesterol, este posibil ca alte persoane să nu observe beneficii imediate sau observabile. Hidrogenul nu este considerat un medicament puternic și, așa cum am menționat, ajută doar la readucerea celulei / organului în homeostazie fără a provoca perturbări majore. efectul placebo sau alte lucruri , deși unii cercetători au observat că unii oameni sunt mai sensibili la hidrogen și au efecte mai mari. Sunt necesare mai multe studii umane pentru a răspunde la aceste întrebări.

CERCETARE UMANĂ

Deși cercetarea privind hidrogenul pare promițătoare în modelele celulare sau animale, sunt necesare mai multe studii clinice pe termen lung pentru a confirma eficacitatea sa la om [70]. Există doar un total de 40 de studii umane; puțini sunt în mod dublu-orb controlat cu placebo, randomizat, cu un număr suficient de subiecți. Câteva dintre aceste studii clinice sugerează că ingestia de apă bogată în hidrogen a fost benefică pentru sindromul metabolic [71], diabetul [72] și hiperlipidemia [73, 74]. Un alt studiu clinic cu control placebo de 1 an a sugerat că apa bogată în hidrogen este benefică pentru boala Parkinson [75], în timp ce alte studii clinice sugerează beneficii semnificative pentru artrita reumatoidă [24, 76], disfuncția mitocondrială [77], performanța exercițiului [78] ], timpul de recuperare atletică [79], vindecarea rănilor [80-82],

Au existat încă 15+ studii umane finalizate cu rezultate promițătoare, care se află în procesul de pregătire și publicare a manuscriselor prin procesul de evaluare inter pares. Sunt necesare mai multe studii la om pentru a determina dozarea corectă, momentul, metoda de administrare și pentru care boli și potențial genotipuri, hidrogenul este cel mai eficient [7]. Hidrogenul este încă la început și sunt necesare mai multe date înainte de a putea pretinde științific vreun beneficiu real, dar datele preliminare sunt interesante. Cercetările privind modelele de boală, mecanismele de acțiune și studiile clinice sunt deosebit de relevante, deoarece profilul de siguranță ridicat al hidrogenului molecular îl fac o alegere superioară [89].

SIGURANȚĂ

Hidrogenul este produs în mod natural de flora intestinală la digestia fibrelor [90]. Un studiu de la Universitatea din Florida și Institutul Forsythe din Boston, Massachusetts a confirmat că hidrogenul produs din bacterii a exercitat efecte terapeutice [91]. Ei au descoperit că reconstituirea microbiotei intestinale cu H 2 -producatoare E. coli, dar nu H 2 deficient mutante E. coli, a fost de protectie impotriva hepatitei A Concanvalin indusă. Alte studii arată, de asemenea, că hidrogenul produs bacterian din administrarea de acarboză este terapeutic [92]. Poate că acest lucru explică de ce un studiu clinic amplu de la Journal of American Medical Association (JAMA) au constatat reduceri semnificative ale evenimentelor cardiovasculare de către cei care iau medicamentul acarbozic producător de hidrogen [92, 93]. Aceste studii nu numai că sugerează acțiunea terapeutică a hidrogenului molecular, ci și demonstrează profilul său de siguranță ridicat. Hidrogenul este foarte natural pentru corpul nostru, întrucât suntem expuși la acesta zilnic ca urmare a metabolismului bacterian normal [1]. În plus, hidrogenul gazos a fost folosit și în scufundările în adâncime din anii 1940 pentru a preveni boala de decompresie [94, 95]. Sute de studii umane pentru scufundări în adâncime au arătat că inhalarea hidrogenului gazos, la ordinele de mărime mai mari decât cele necesare pentru utilizarea terapeutică, este bine tolerată de organism, fără efecte toxice cronice [96]. La unele persoane, totuși, se raportează că hidrogenul poate duce la scaune libere [97], iar în cazuri rare cu diabetici, hipoglicemie [77], care se controlează prin reducerea nivelului de insulină administrat. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din producția bacteriană, scufundări în mare adâncime și aplicații medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrării hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranță ridicat poate fi considerat paradoxal deoarece agenții chimioterapeutici care exercită efecte biologice ar trebui să aibă atât efecte benefice, cât și nocive, în funcție de doză, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, aceste efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din producția bacteriană, scufundări în mare adâncime și aplicații medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrării hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranță ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agenții chimioterapeutici care exercită efecte biologice ar trebui să aibă efecte benefice și nocive în funcție de doză, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din producția bacteriană, scufundări în mare adâncime și aplicații medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrării hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranță ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agenții chimioterapeutici care exercită efecte biologice ar trebui să aibă efecte benefice și nocive în funcție de doză, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice. și aplicațiile medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrării de hidrogen la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranță ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agenții chimioterapeutici care exercită efecte biologice ar trebui să aibă efecte benefice și nocive în funcție de doză, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice. și aplicațiile medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrării de hidrogen la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranță ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agenții chimioterapeutici care exercită efecte biologice ar trebui să aibă efecte benefice și nocive în funcție de doză, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căi hormetice. durata, etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice. durata, etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost încă raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate că efectele nocive sunt atât de tranzitorii și ușoare încât sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediază efectele benefice prin căile hormetice.

DIRECTII VIITOARE

Scopul Institutului de hidrogen molecular (MHI) este de a ajuta la avansarea cercetării, educării și conștientizării hidrogenului ca gaz medical terapeutic. Este neobișnuit să se găsească un tratament care să aibă atât un potențial terapeutic ridicat, cât și un profil de siguranță ridicat; hidrogenul pare să se potrivească acestei combinații [23]. Unii cercetători au devenit interesați de hidrogen datorită pur și simplu capacității sale neprevăzute de a avea un efect biologic; conștientizând că hidrogenul este atât sigur cât și eficient, se dezvoltă o obligație morală de a avansa cercetarea, educarea și conștientizarea hidrogenului ca gaz medical. Salutăm alți cercetători biomedici să ni se alăture în elucidarea mecanismelor moleculare in vitro ale hidrogenului și să efectueze studii clinice bine controlate pe hidrogen, pentru a înțelege cele mai bune doze, sincronizare, genotip și metodă de administrare a hidrogenului. Cu doar câteva sute de articole peer-review și câteva mii de cercetători biomedici, cercetarea hidrogenului este încă la început. Cu toate acestea, studiile preliminare sugerează că hidrogenul molecular este ceva care ar trebui urmărit, investigat și elucidat pentru beneficiul potențial al prevenirii și tratamentului bolilor.

RECUNOAȘTEREA ȘTIINȚIFICĂ A HIDROGENULUI

Deși țintele principale sau mecanismele biochimice exacte ale hidrogenului nu sunt încă pe deplin înțelese, efectul terapeutic în celule, țesuturi, animale, oameni și chiar plante [64] devine pe scară largă acceptat din cauza celor peste 500 de articole revizuite de colegi și a celor 1.600 cercetători asupra efectelor medicale ale hidrogenului. Calitatea publicațiilor se îmbunătățește, de asemenea, cu un factor mediu de impact (IF) al revistelor care publică hidrogen este de aproximativ 3.

De exemplu, într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo în artrita reumatoidă [24], hidrogenul a avut un efect rezidual care a continuat să amelioreze simptomele bolii timp de patru săptămâni după terminarea administrării de hidrogen [24]. Multe studii celulare arată, de asemenea, că tratamentul prealabil cu hidrogen are efecte benefice marcate chiar și atunci când atacul (de exemplu, toxină, radiații, leziuni etc.) este administrat mult timp după ce tot hidrogenul s-a disipat din sistem [25-27]. În plus,7 M -1 sec -1 ) [20], iar concentrația hidrogenului la nivel celular este de asemenea destul de redus (niveluri micromolare), făcând astfel improbabil ca H 2 ar putea concura eficient cu numeroase alte ținte nucleofile ale celulei [ 28]. În cele din urmă, dacă mecanismul ar fi în primul rând asociat cu eliminarea radicalilor hidroxil, atunci ar trebui să vedem un efect mai mare din inhalare în comparație cu băutul, dar acest lucru nu este întotdeauna cazul [29, 30]. Pe scurt, considerăm că este inexact sau cel puțin incomplet să afirmăm că beneficiile hidrogenului se datorează faptului că acționează direct ca un puternic antioxidant. Într-adevăr, hidrogenul este selectiv, deoarece este un antioxidant foarte slab și, prin urmare, nu neutralizează ROSul important sau perturba molecule biologice importante de semnalizare. Cu toate acestea, un studiu de urmărire metabolică [31] folosind gazul deuteriu a demonstrat că, în condiții fiziologice, gazul deuteriu este oxidat, iar rata de oxidare a hidrogenului crește odată cu creșterea cantității de stres oxidativ [32], dar mecanismul fizico-chimic pentru aceasta poate încă să nu fie o eliminare radicală directă [31]. Cu toate acestea, nu toate studiile arată că hidrogenul este oxidat prin țesuturile mamiferelor [33] și s-a raportat, de asemenea, că gazul deuteriu nu a exercitat un efect terapeutic în modelul studiat, în timp ce 1 H a făcut-o (date nepublicate).

CALEA NRF2

Spre deosebire de antioxidanții convenționali [34], hidrogenul are capacitatea de a reduce stresul oxidativ excesiv [23], dar numai în condiții în care celula se confruntă cu niveluri anormal de ridicate de stres oxidativ care ar fi dăunătoare și nu hormetice.

cercetători sugerează că hidrogenul are potențial terapeutic în peste 170 de modele diferite de boli umane și animale și, în esență, în fiecare organ al corpului uman [ 5]. Hidrogenul pare să ofere aceste beneficii prin modularea transducției semnalului, fosforilarea proteinelor și expresii genetice (a se vedea secțiunea Farmacodinamică) [4].

Ideea moleculelor gazoase terapeutice nu este un concept nou. De exemplu, monoxidul de carbon (CO), hidrogenul sulfurat (H 2 S) și bineînțeles oxidul azotic (NO *), care a fost ridiculizat inițial de sceptici, dar ulterior a fost supus unui premiu Nobel, sunt toate gaze active biologic [6 ]. Cu toate acestea, poate fi încă dificil de crezut că H 2 poate exercita nici un efect biologic, deoarece , în contrast cu aceste alte gaze de hidrogen este un non-reactive, non-polar, gaz neutru puternic difuzabila non-radical, deci este puțin probabil să aibă site-uri de legare specifice sau să interacționeze cu specificitatea unui receptor specific [7].

Dintr-o perspectivă evolutivă, nu poate fi ciudat faptul că hidrogenul exercită un efect biologic [8]. Pe lângă rolul său în originile universului, hidrogenul a fost implicat și în geneza vieții și a jucat un rol activ în evoluția eucariotelor [9]. De-a lungul milioanelor de ani de evoluție, plantele și animalele au dezvoltat o relație mutualistă cu bacteriile producătoare de hidrogen, rezultând niveluri bazale de hidrogen molecular în sistemele eucariote. Această expunere constantă la hidrogen molecular poate să fi conservat țintele originale ale hidrogenului, așa cum poate fi extrapolată de resturile genetice ale enzimelor hidrogenază din eucariote superioare. Alternativ, dar nu exclusiv, eucariotele ar fi putut dezvolta sensibilitate la hidrogen molecular pe parcursul a milioane de ani de evoluție [7, 10].

METODE DE ADMINISTRARE

Hidrogenul molecular poate fi administrat prin inhalare [11], ingestie de soluții solubilizate (dizolvate) bogate în hidrogen (de exemplu apă, băuturi aromate etc.) [12], soluție de hemodializă bogată în hidrogen [13], injecție intravenoasă de hidrogen bogat soluție salină [14], administrare topică de medii bogate în hidrogen (de exemplu, baie, duș și creme) [15], tratament hiperbaric [2], ingestie de material producător de hidrogen la reacția cu acid gastric [15], ingestie de carbohidrați digerabili ca prebiotici la bacteriile intestinale producătoare de hidrogen [16], insuflația rectală [17] și alte metode. [15].

FARMACOKINETICĂ

Proprietățile fizico-chimice unice ale hidrogenului de hidrofobicitate, neutralitate, dimensiune, masă etc. îi conferă proprietăți de distribuție superioare, permițându-i să pătrundă rapid în biomembranele (de exemplu, membranele celulare, sânge-creier, placentară și bariera testiculului) și să ajungă în compartimente subcelulare (de exemplu, mitocondriile, nucleu etc.) unde își poate exercita efectele terapeutice [15].

Deși diferite clinici medicale din Japonia utilizează injecția intravenoasă de ser fiziologic bogat în hidrogen, cele mai frecvente metode sunt inhalarea și consumul de apă bogată în hidrogen. Farmacocinetica fiecărei metode este încă în curs de investigare, dar este dependentă de doză, cale și timp. Un articol publicat în Nature’s Scientific Reports [18] a comparat inhalarea, injectarea și consumul de alcool cu ​​diferite concentrații de hidrogen și a găsit informații utile pentru utilizarea clinică. Pe baza acestui studiu și a diferitelor studii, rezumăm pe scurt farmacocinetica inhalării și a consumului de alcool.

INHALAREA HIDROGENULUI

Pentru inhalare, un amestec de 2-4% hidrogen gazos este comun deoarece este sub nivelul de inflamabilitate; Cu toate acestea, unele studii folosesc 66,7% H 2 și 33,3% O 2 , care nu este toxic și eficient, dar inflamabil. Inhalarea hidrogenului atinge nivelul maxim de plasmă (adică echilibrul bazat pe legea lui Henry) în aproximativ 30 de minute, iar la încetarea inhalării revenirea la linia de bază are loc în aproximativ 60 de minute.

BĂUTURI DE HIDROGEN DISOLVAT

Concentrație / solubilitatea hidrogenului în apă la temperatura standard a mediului și presiunea (SATP) este de 0,8 mM sau 1,6 ppm (1,6 mg / l). Pentru referință, apa convențională ( de exemplu , de la robinet, filtrate, îmbuteliat, etc.) conține mai puțin de 0.0000002 ppm de H 2 , care este mult sub nivelul terapeutic (vezi Q & A 7-8). Concentrația de 1,6 ppm este ușor de atins prin multe metode , cum ar fi simpla barbotare a hidrogenului gazos în apă. Datorită masei molare reduse a hidrogenului molecular (adică 2,02 g / mol H 2 față de 176,12 g / mol vitamina C), există mai multe molecule de hidrogen într-o doză de 1,6 mg de H 2 decât există molecule de vitamina C într-un 100 mg doza de pură vitamina C (adică 1,6 mg H 2 are 0,8 milimoli de H 2 vs. 100 mg vitamina C are 0,57 milimoli de vitamina C).

Timpul de înjumătățire al apei bogate în hidrogen este mai scurt decât alte băuturi gazoase (de exemplu, apă carbogazoasă sau oxigenată), dar nivelurile terapeutice pot rămâne suficient de mult timp pentru un 2-4% hidrogen gazos a redus semnificativ.